Fisiopatologia delle talassemie

La talassemia è un' emoglobinopatia che è tra le più diffuse malattie ereditarie da difetto della sintesi dell'emoglobina. La molecola di emoglobina normale dell'adulto (Hb A) è formata da 2 coppie di catene chiamate alfa e beta. Il normale sangue adulto contiene anche ≤ 2,5% di emoglobina A2 (composta da catene alfa e delta) e < 1,4% di emoglobina F (emoglobina fetale), che ha catene gamma al posto delle catene beta. La talassemia deriva da una sbilanciata sintesi dell'emoglobina, causata dalla ridotta produzione di almeno una catena di polipeptidi globinici (beta, alfa, gamma, delta).

A-talassemia

L'alfa-talassemia origina da una diminuita produzione di catene polipeptidiche alfa dovuta alla delezione di uno o più geni alfa. Le persone normalmente hanno quattro geni alfa (due su ciascuna coppia di cromosomi) perché il gene alfa è duplicato. La classificazione della malattia si basa sul numero e sulla posizione delle delezioni:

• Alfa + talassemia: perdita di un singolo gene su un cromosoma (alfa/--)

• Alfa 0 talassemia: perdita di entrambi i geni sullo stesso cromosoma (--/--)

Beta-talassemia

La beta-talassemia deriva dalla diminuzione della produzione di catene di beta-polipeptidi a causa di mutazioni o delezioni nel gene della beta globina, portando a una ridotta produzione di emoglobina A. Mutazioni o delezioni possono comportare la perdita parziale (beta + allele) o la perdita completa (allele beta 0) della funzione della beta globina. Ci sono due geni della beta globina, e i pazienti possono avere mutazioni eterozigote, omozigote o eterozigote composte.

Inoltre, i pazienti possono essere eterozigoti o omozigoti per anomalie in 2 diversi geni globinici (p. es., beta e delta).

La beta-delta-talassemia è una forma meno comune di beta-talassemia in cui la produzione sia della catena delta che della catena beta è compromessa. Queste mutazioni possono essere eterozigote o omozigote.

Sintomatologia della talassemia

Le caratteristiche cliniche sono simili nei vari tipi di talassemia ma variano in gravità a seconda della quantità di emoglobina normale presente.

A-talassemia

I pazienti con un singolo allele alfa + allele (alfa/alfa;alfa/--) sono clinicamente normali e sono chiamati portatori sani.

I pazienti che sono eterozigoti che presentano difetti in 2 geni su 4 come 2 alleli alfa+ (alfa/--;alfa/--) o un allele alfa 0 (alfa/alfa;--/--) tendono a sviluppare un'anemia microcitica da lieve a moderata, ma nessun sintomo clinico. Questi pazienti hanno un tratto alfa talassemico.

I difetti in 3 dei 4 geni causati da co-ereditarietà sia di alfa + che di alfa 0 (alfa/-;--/--) compromettono gravemente la produzione di catene alfa. La produzione danneggiata di catene alfa si traduce nella formazione di tetrameri di catene beta in eccesso, chiamate emoglobina H, o, nell'infanzia, di catene gamma chiamate emoglobina di Bart. I pazienti affetti da malattia da emoglobina H presentano spesso anemia emolitica sintomatica e splenomegalia.

I difetti in tutti e 4 i geni via 2 alleli alfa 0 (--/--;--/--) rappresentano una condizione letale (idrope fetale) già in utero, poiché l'emoglobina che manca di catene alfa non è capace di trasportare ossigeno.

Beta-talassemia

Nella beta-talassemia, i fenotipi clinici sono classificati in 3 gruppi in base al grado in cui la produzione di beta globina è compromessa:

• Minor (o tratto)

• Intermedia

• Major

La beta-talassemia minor (tratto) si manifesta in pazienti che sono eterozigoti (beta/beta + o beta/beta 0), che di solito sono asintomatici con anemia microcitica da lieve a moderata. Questo fenotipo può verificarsi anche in casi lievi di beta +/beta +.

La beta-talassemia intermedia è un quadro clinico variabile che è intermedio tra la talassemia major o minor, causato dall'ereditarietà di 2 alleli beta-talassemici (beta +/beta 0 o casi gravi di beta +/beta +).

La beta-talassemia major (o anemia di Cooley) si verifica in pazienti che sono omozigoti (beta 0/beta 0) o eterozigoti composti gravi (beta 0/beta +) e deriva da una grave carenza di beta globina. Questi pazienti sviluppano grave anemia e iperattività del midollo osseo. La beta-talassemia major si manifesta entro il 1o e il 2o anno di vita con sintomi di anemia grave e sovraccarico di ferro trasfusionale e da assorbimento. I pazienti sono itterici e possono presentare ulcere agli arti inferiori e colelitiasi (come nella malattia falciforme). È frequente splenomegalia, spesso massiva. Può verificarsi sequestro splenico, il che accelera la distruzione dei globuli rossi normali trasfusi. L'iperplasia del midollo osseo causa un ispessimento delle ossa del cranio e delle eminenze malari. Il coinvolgimento delle ossa lunghe predispone a fratture patologiche e ritarda l'accrescimento, eventualmente ritardando o impedendo la pubertà.

Quando vi è un sovraccarico di ferro, i depositi di ferro nel miocardio possono provocare insufficienza cardiaca. È tipica la siderosi epatica, con conseguente insufficienza funzionale e cirrosi. Di solito è necessaria la chelazione del ferro.

Diagnosi delle talassemie

• Valutazione per l'anemia emolitica se sospettata

• Striscio periferico

• Elettroforesi dell'emoglobina

• Analisi del DNA (diagnosi prenatale)

Il tratto di talassemia è comunemente rilevato quando lo striscio di sangue periferico di routine e l'emocromo con formula mostrano anemia microcitica e conteggio elevato dei globuli rossi. Se lo si desidera, la diagnosi del tratto beta talassemico può essere confermata con studi quantitativi dell'emoglobina. Non è necessario alcun intervento; nelle donne, l'anemia può essere peggiorata dalla gravidanza.

Le talassemie più gravi vanno sospettate in pazienti con anamnesi familiare positiva, sintomatologia indicativa o anemia emolitica microcitica. Qualora sia sospettata una talassemia, vanno eseguiti i test di laboratorio per anemia microcitica ed emolitica e l'analisi quantitativa dell'emoglobina (misurazione delle quantità di diversi tipi di emoglobina). I livelli di bilirubina sierica, di ferro e di ferritina sierica risultano aumentati.

Nelle alfa-talassemie, le percentuali di emoglobina F e emoglobina A2 risultano di solito normali, e la diagnosi di talassemia da difetto genetico di uno o due geni può essere fatta mediante test genetici. La diagnosi spesso avviene tramite l'esclusione di altre cause di anemia microcitica.

Nella beta-talassemia major l'anemia è grave, con valori di Hb spesso ≤ 6 g/dL (≤ 60 g/L). La conta dei globuli rossi è elevata rispetto all'emoglobina, e le cellule sono molto microcitiche. Lo striscio di sangue periferico è praticamente diagnostico, per la presenza di molti eritroblasti nucleati; cellule a bersaglio; globuli rossi piccoli e pallidi; e basofilia diffusa o puntiforme.

All'esame quantitativo dell'emoglobina, un lieve aumento di emoglobina A2 è diagnostico solo per la beta-talassemia minor. Nella beta-talassemia major, l'emoglobina F è anche di solito aumentata, a volte fino al 90%, e l'emoglobina A2 è in genere aumentata a > 3%.

La malattia da emoglobina H può essere diagnosticata dimostrando la migrazione rapida dell'emoglobina H o delle frazioni di Bart all'elettroforesi dell'emoglobina. L'identificazione dello specifico difetto molecolare non modifica l'approccio clinico.

Le metodiche del DNA ricombinante nella mappatura genetica (soprattutto la PCR [Polymerase Chain Reaction]) sono diventate di uso routinario per la diagnosi prenatale e la consulenza genetica.

Qualora per l'anemia venga effettuato l'esame del midollo osseo (p. es., per escludere altre cause), questo mostrerà una marcata iperplasia eritroide.

Test di imaging eseguiti per altri motivi in pazienti con beta-talassemia major mostrano alterazioni dovute ad iperplasia midollare cronica. Il cranio può mostrare un assottigliamento della corticale, un ampio spazio diploico, un aspetto a raggiera delle trabecole, e un aspetto granulare o a vetro smerigliato. Le ossa lunghe possono mostrare un assottigliamento della corticale, dilatazione dello spazio midollare e aree di osteoporosi. I corpi vertebrali possono presentare un aspetto granuloso o a vetro smerigliato. Le falangi possono apparire rettangolari o biconvesse. L'imaging del torace può rivelare un'evidenza di emopoiesi extramidollare paravertebrale.

Prognosi delle talassemie

L'aspettativa di vita è normale per i soggetti con beta-talassemia minor o alfa-talassemia minor. La prognosi dell'emoglobinopatia H e della beta-talassemia intermedia varia.

L'aspettativa di vita è ridotta nei soggetti con beta-talassemia major principalmente dovuta a complicazioni da trasfusioni croniche.

Trattamento delle talassemie

• Spesso la trasfusione di globuli rossi, con o senza terapia chelante del ferro

• Splenectomia se è presente splenomegalia

• Trapianto allogenico di cellule staminali se possibile

• Luspatercept per il trattamento della beta-talassemia dipendente da trasfusione

Nei pazienti con tratto alfa-talassemico o tratto beta-talassemico, non è necessario nessun trattamento.

Nella malattia da emoglobina H, la splenectomia può essere utile se l'anemia è severa o la splenomegalia è presente.

I pazienti affetti da beta-talassemia intermedia devono ricevere il minor numero possibile di trasfusioni per evitare il sovraccarico di ferro. Tuttavia, la correzione dell'emopoiesi inefficace mediante trasufioni periodiche di globuli rossi va presa in considerazione per pazienti con forme gravi. Nella beta-talassemia major eseguire trasfusioni come necessario per mantenere l'emoglobina a circa 9-10 g/dL (90 a 100 g/L) ed evitare manifestazioni cliniche gravi.

Al fine di prevenire o ritardare le complicazioni dovute all'emocromatosi, bisogna rimuovere il ferro (trasfusionale) in eccesso (p. es., mediante terapia di ferrochelazione continuata). La terapia chelante è generalmente iniziata quando i livelli di ferritina sierica sono > 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L) o dopo circa 1-2 anni di trasfusioni programmate. Nei pazienti con splenomegalia significativa, la splenectomia può aiutare a ridurre la necessità di trasfusioni.

Il luspatercept è una proteina di fusione ricombinante iniettabile che inibisce la segnalazione della via del fattore di crescita trasformante-beta. In uno studio randomizzato e controllato con placebo in pazienti con beta-talassemia, ha ridotto del 33% il fabbisogno di trasfusioni nel 21% dei pazienti (rispetto al 4,5% dei controlli). Il luspatercept è un'opzione di trattamento nei pazienti dipendenti da trasfusione.

Il trapianto di cellule staminali allogeniche è la sola opzione curativa e deve essere considerata in tutti i pazienti.