Cobalamina è un termine generico per i composti che hanno l'attività biologica della vitamina B12. Questi composti sono coinvolti nel metabolismo degli acidi nucleici, nel trasferimento del metile e nella sintesi e riparazione della mielina. Sono necessari per la formazione di normali globuli rossi e per la normale funzione neurale (vedi tabella Fonti, funzioni ed effetti delle vitamine ).

Le fonti alimentari di vitamina B12 comprendono le carni (in particolare di manzo, di maiale e le frattaglie [p. es., fegato]), il pollame, le uova, i cereali fortificati, il latte e i prodotti a base di latte (lattiero-caseari), e i frutti di mare come le vongole, le ostriche, lo sgombro e il salmone. La vitamina B12 presente negli alimenti viene rilasciata nell'ambiente acido dello stomaco e si lega alla proteina R (aptocorrina). Gli enzimi pancreatici scindono questo complesso B12 (B12-proteina R) nell'intestino tenue. Dopo il clivaggio, il fattore intrinseco, secreto dalle cellule parietali della mucosa gastrica, si lega alla vitamina B12. Il fattore intrinseco è necessario per l'assorbimento della vitamina B12, che ha luogo nell'ileo terminale.

La vitamina B12 nel plasma è legata alla transcobalamina I e II. La transcobalamina II è responsabile della cessione della vitamina B12 ai tessuti. Il fegato immagazzina grandi quantità di vitamina B12. Il riassorbimento enteroepatico aiuta a conservare la vitamina B12. Le riserve epatiche di vitamina B12 normalmente possono sostenere i bisogni fisiologici per 3-5 anni, se si sospende l'introduzione di B12 (p. es., nelle persone che diventano vegane) e per mesi, fino a 1 anno, se è assente la funzione del riassorbimento enteroepatico.

Le grandi quantità di vitamina B12 sembrano essere non tossiche, ma non sono raccomandate per uso regolare (ossia, come tonico generale).

Eziologia della carenza di vitamina B12

Il deficit di vitamina B12 può derivare da

• Apporto inadeguato

• Inadeguato assorbimento

• Diminuzione del suo utilizzo

• Uso di certi farmaci

L'apporto inadeguato di vitamina B12 nella dieta è probabile nei vegani, ma è altrimenti improbabile. I bambini allattati al seno da madri vegane possono sviluppare una carenza di vitamina B12 entro 4-6 mesi di età, perché in questi bambini le riserve nel fegato (che normalmente sono ampie negli altri) sono limitate e i loro tassi di rapida crescita aumentano la domanda.

L'insufficiente assorbimento di vitamina B12 è la causa più comune di carenza (vedi tabella Cause della carenza di vitamina B12 ). Nell'anziano, un inadeguato assorbimento il più delle volte consegue a una ridotta secrezione acida. In tal caso, può essere assorbita la vitamina B12 sotto forma di cristalli (come quella disponibile negli integratori vitaminici), mentre la vitamina B12 legata nei cibi normalmente non viene liberata né assorbita.

L'inadeguato assorbimento si può verificare nella sindrome dell'ansa cieca (con un'eccessiva crescita batterica) o nell'infestazione da botriocefalo; in questi casi, i batteri o i parassiti utilizzano la vitamina B12 ingerita, lasciandone una quantità minore per l'assorbimento.

L'assorbimento di vitamina B12 può essere inadeguato qualora le sedi di assorbimento ileale siano distrutte dalla malattia infiammatoria intestinale o siano rimosse chirurgicamente.

Le cause meno frequenti di un inadeguato assorbimento di vitamina B12 comprendono la pancreatite cronica, gli interventi chirurgici allo stomaco o la chirurgia bariatrica, le sindromi da malassorbimento, l' AIDS, l'uso di determinati farmaci (p. es., gli antiacidi, la metformina), l'esposizione ripetuta al protossido d'azoto e un disturbo genetico che causa malassorbimento nell'ileo (sindrome di Imerslund-Gräsbeck).

Meno comunemente, il diminuito utilizzo di vitamina B12 o l'uso di alcuni farmaci provoca la carenza di vitamina B12 (vedi tabella Cause della carenza di vitamina B12 ).

L'anemia perniciosa è un'espressione spesso utilizzata come sinonimo di carenza di vitamina B12. Tuttavia, l'anemia perniciosa si riferisce specificamente all'anemia che è conseguente alla carenza di vitamina B12 causata da una gastrite atrofica metaplastica autoimmune con perdita del fattore intrinseco. I pazienti con l'anemia perniciosa classica, per lo più nei giovani adulti, sono ad aumentato rischio di cancro dello stomaco e di altre parti del tratto gastrointestinale.

Sintomatologia della carenza di vitamina B12

L' anemia di solito si sviluppa insidiosamente. È spesso più grave di quello che i sintomi indicano perché la sua lenta evoluzione consente un adattamento fisiologico.

Occasionalmente, sono presenti la splenomegalia e l'epatomegalia. Possono insorgere vari sintomi gastrointestinali, tra cui la perdita di peso e il dolore addominale scarsamente localizzato. La glossite, descritta di solito come un bruciore della lingua, è poco frequente.

I sintomi neurologici si sviluppano indipendentemente dalle alterazioni ematologiche e spesso senza di esse.

La degenerazione subacuta combinata si riferisce ad alterazioni degenerative nel sistema nervoso dovute a carenza di vitamina B12; colpisce principalmente la sostanza bianca dell'encefalo e del midollo spinale. Si possono verificare neuropatie demielinizzanti o assonali periferiche.

Nelle fasi iniziali, una riduzione del senso della postura e della sensibilità vibratoria delle estremità degli arti è accompagnata da una debolezza da lieve a moderata e da un'iporeflessia. Nelle fasi tardive compaiono la spasticità, le risposte plantari estensorie, un aggravamento del deficit del senso della postura e della sensibilità alle vibrazioni degli arti inferiori e l'atassia. Questi deficit possono manifestarsi con una distribuzione a calza e a guanto. Le sensazioni tattili, dolorose e termiche di solito sono conservate, ma può essere difficile valutarle negli anziani.

Alcuni pazienti inoltre sono irritabili e lievemente depressi. Nelle forme più avanzate si possono avere la paranoia (pazzia megaloblastica), il delirium, la confusione e, talvolta, l'ipotensione ortostatica. Può essere difficile differenziare la confusione dalla demenza correlata all'età, come la malattia di Alzheimer.

Diagnosi della carenza di vitamina B12

• L'emocromo con formula e i livelli di vitamina B12 e di folati

• A volte i livelli di acido metilmalonico o test di Schilling

È importante ricordare che una grave malattia neurologica può verificarsi senza anemia o macrocitosi.

La diagnosi di carenza di vitamina B12 si basa sull'emocromo e sui livelli di vitamina B12 e di folato. L'emocromo mostra abitualmente la presenza dell'anemia megaloblastica. Il deficit tissutale e gli indici macrocitici possono precedere lo sviluppo dell'anemia. Un livello di vitamina B12 < 200 pg/mL (< 145 pmol/L) indica un deficit di vitamina B12. Il livello di folato viene misurato perché la carenza di vitamina B12 deve essere differenziata dal deficit di folato come causa di anemia megaloblastica; la somministrazione integrativa di folato può mascherare la carenza di vitamina B12 e può alleviare l'anemia megaloblastica ma permette la progressione o anche l'accelerazione dei deficit neurologici.

Quando il giudizio clinico suggerisce la carenza di vitamina B12 ma i livelli di vitamina B12 sono ai limiti inferiori della norma (da 200 a 350 pg/mL [da 145 a 260 pmol/L]) o gli indici ematologici sono normali, possono essere effettuati altri esami. Comprendono la misurazione dei seguenti:

• Valori di acido metilmalonico: un aumento dei valori dell'acido metilmalonico avvalla la carenza di vitamina B12 ma può essere secondario a insufficienza renale. I livelli di acido metilmalonico possono anche essere usati per monitorare la risposta al trattamento. I valori dell'acido metilmalonico rimangono nella norma nella carenza di folati.

• Valori di omocisteina: i valori di omocisteina possono essere elevati in caso di deficit di vitamina B12 o nella carenza di folati.

• Meno frequentemente, il livello dell'olotranscobalamina II (complesso transcobalamina II-B12): quando l'olotranscobalamina II è < 40 pg/mL (< 30 pmol/L), la vitamina B12 è carente.

Dopo aver diagnosticato il deficit da vitamina B12, possono essere indicati ulteriori esami (p. es., test di Schilling) per gli adulti più giovani ma, di solito, non per gli anziani. A meno che la vitamina B12 nella dieta risulti di manifesta inadeguatezza, possono essere misurati i livelli sierici di gastrina o di auto-anticorpi contro il fattore intrinseco; la sensibilità e la specificità di questi test possono essere scarse.

Test di Schilling

Il test di Schilling è utile soltanto se si deve diagnosticare il deficit del fattore intrinseco, come nell'anemia perniciosa classica. Questo test non è necessario nella maggior parte dei pazienti anziani. Il test di Schilling misura l'assorbimento della vitamina B12 libera radiomarcata. Viene somministrata per via orale la vitamina B12 radiomarcata e dopo 1-6 h vengono somministrati per via parenterale 1000 mcg (1 mg) di vitamina B12, che riduce la captazione di vitamina B12 radiomarcata da parte del fegato. La vitamina B12 radiomarcata assorbita viene poi escreta nelle urine, che sono raccolte per 24 h. La quantità escreta viene misurata, ed è determinata la percentuale del totale di vitamina radiomarcata B12. Se l'assorbimento è normale, ≥ 9% della dose somministrata compare nelle urine. Una ridotta escrezione urinaria (< 5% se la funzione renale è normale) indica un assorbimento inadeguato di vitamina B12. L'assorbimento migliorato con la successiva aggiunta del fattore intrinseco alla vitamina radiomarcata B12 conferma la diagnosi di anemia perniciosa.

L'esame è spesso difficile da eseguire o da interpretare a causa di una raccolta incompleta delle urine o di un'insufficienza renale. Oltretutto, siccome il test di Schilling non misura l'assorbimento della vitamina B12 legata alle proteine, l'esame di fatto non rileva un difetto della liberazione della vitamina B12 dai cibi, che è frequente negli anziani. Il test di Schilling rifornisce l'organismo di vitamina B12 e può mascherarne la carenza, perciò deve essere eseguito solo dopo tutte le altre procedure diagnostiche e le prove terapeutiche.

Se il malassorbimento è identificato, il test di Schilling può essere ripetuto dopo un tentativo terapeutico di 2 settimane con un antibiotico orale. Se la terapia antibiotica corregge il malassorbimento, la causa probabile è l' eccessiva proliferazione intestinale di batteri (p. es., la sindrome dell'ansa cieca).

Trattamento della carenza di vitamina B12

• Gli integratori di vitamina B12

La vitamina B12, da 1000 a 2000 mcg per via orale, può essere somministrata 1 volta/die ai pazienti che non presentano gravi deficit o i sintomi o i segni neurologici. Una preparazione gel nasale di vitamina B12 è disponibile a un prezzo più elevato. Le abbondanti dosi orali possono essere assorbite per azione di massa, anche quando il fattore intrinseco è assente. Se il livello di acido metilmalonico (MMA) (a volte utilizzato per monitorare il trattamento) non diminuisce, è possibile che i pazienti non stiano assumendo la vitamina B12.

Per una carenza più grave, 1 mg IM di vitamina B12 è solitamente somministrato da 1 a 4 volte/settimana per diverse settimane fino a che le alterazioni ematologiche non vengono corrette; in seguito viene somministrata 1 volta/mese.

Sebbene le anomalie ematologiche abitualmente si correggano entro 6 settimane (la conta dei reticolociti deve migliorare nell'arco di 1 settimana), la risoluzione dei sintomi neurologici può richiedere molto più tempo. I sintomi neurologici che persistono per mesi o anni diventano irreversibili. Nella maggior parte delle persone anziane con la carenza di vitamina B12 e la demenza, le capacità cognitive non migliorano dopo il trattamento.

È necessario continuare la terapia con la vitamina B12 per tutta la vita a meno che non venga corretto il meccanismo fisiopatologico responsabile della carenza.

I lattanti di madri vegane devono ricevere un supplemento di vitamina B12 fin dalla nascita.